段晶晶蔡君婷翻译赵双平校对
摘要
简介：胃肠功能不全（GDF）是重症患者死亡的主要原因之一。重症监护干预措施，例如静脉输液、肠内营养会加重GDF。关于这两种干预方式之间的相互作用对于GDF的影响仍缺乏高质量的研究。目的：回顾静脉输液和肠内营养对肠道功能的影响及其在临床实践中的意义。方法：通过对MEDLINE和EMBASE进行全面的数据库搜索，确定了静脉输液和GDF肠内营养组的随机对照实验。对两组的研究特征、液体供应或喂养进行数据提取，并使用Cochrane标准评估研究质量。应用随机效应模型评估这些干预措施对GDF严重程度的影响。结果：相比标准/常规静脉输液，限制性/目标导向的静脉输液治疗可能会减少“轻度”GDF，如呕吐（p=0.03）。肠内营养的患者呕吐次数增加（p=0.01），但相比肠外营养患者，其极少会发展成吻合口瘘（p=0.03）和腹膜炎（p=0.03）。早期肠内营养组患者呕吐（p=0.01）和吻合口瘘(p=0.04)的发生显著降低。结论：对于重症患者，很少强调静脉输液复苏与肠内营养相结合的方法。保守的液体复苏和积极的肠内营养可能是导致严重威胁生命的GDF的关键因素。未来实验需评估这两种干预措施的保守和积极治疗的模型对GDF严重程度的影响。
关键词：肠胃功能障碍、肠胃功能衰竭、危重病、手术、静脉输液、复苏、肠内营养
简介：
肠道功能障碍（GDF）是重症患者的常见问题。它是多器官功能障碍综合症/多器官衰竭（MODS/MOF）的主要原因，也是重症患者死亡的重要原因。除此之外，对危急重症的治疗还会加重GDF。常用的ICU干预措施，例如静脉液体复苏，早期积极肠内营养和血管加压治疗是导致继发性肠损伤的关键因素。在重症疾病中，静脉输液是血液动力学不稳定的早期主要治疗措施。在开始进行血管加压治疗之前，对患者进行复苏至关重要，尤其是要延迟血液动力学不稳定患者中常见的缺血性损伤的发作。另一方面，过度复苏会导致肠水肿以致肠梗阻，而持续复苏的内脏和周围血管收缩不足会触发肠粘膜缺血。尽管肠内营养是满足这些患者营养和适度液体需求的首选方法，但在血流动力学不稳定的患者中尽早但积极地进行肠内营养（EN）可能导致严重GDF的发生，并可能导致非闭塞性肠系膜缺血、败血症、多器官功能衰竭的发病率增加。静脉注射液和肠内营养是同一事件的两个方面，它们在决定GDF的结果中起着至关重要的作用。但是，很少有研究评估这两种方式的作用，因此很难理解它们与GDF严重性的关系。本研究的目的是回顾静脉液体复苏和肠内营养对肠道功能决定因素的影响及其在临床实践中的意义。
方法：
搜索标准和确定相关研究
电子数据库（MEDLINE和EMBASE）使用有关“成人加护病房（ICU）/外科手术患者肠内营养和静脉输液患者的胃肠功能障碍”的关键字进行搜索。最早从年10月16日的数据库中筛选了所有出版物（附录A）。
应用关键词搜索随机对照试验。对于“静脉输液”和“肠内营养”的影响的任何其他研究都包括在筛查中，用于系统评价和meta分析。搜索识别、筛选和选择是通过PRISMA（系统评价和荟萃分析的首选报告项目）流程图进行的。研究选择标准如下。
纳入标准为：
研究设计：所有随机对照试验（静脉输液和肠内营养）；
研究人群：手术和重症成年患者
疾病状态：重症和术后状况
干预措施：肠内营养：喂养途径（肠内与肠胃外）；进食时间（早vs迟）；进食vs.静脉输液：受限vs.自由治疗，目标导向vs.标准/常规，低剂量vs.高剂量或对照vs.快速液体疗法；静脉输液类型：晶体液（生理盐水、血浆或林格氏液）或胶体液（羟乙基淀粉、白蛋白或明胶）。
研究结果：胃肠功能障碍的发生率
如果符合以下条件，则将这些研究排除在外：
?非ICU或非手术患者
?儿童人群
?动物研究
?以非英语文献
?对健康志愿者进行的研究
?非随机试验（静脉输液治疗和肠内营养）
?与计划用于研究喂养方式（推注相对于连续），对比营养成分（标准相对于免疫富集），相关喂养途径（鼻胃与鼻空肠或空肠管）以及药物研究（例如促动力疗法）的干预措施均不相关。
数据提取：数据由两位作者在microsoftexcel上使用预先设计的数据收集表格进行提取和独立记录。
研究特征包括基线人口统计数据，例如作者，出版年份，研究背景（ICU或外科病房），入院诊断，研究人群，患者总数，应用于实验组和对照组的液体或肠内喂养干预措施。通过分离GDF结果的严重性来分析液体疗法和肠内喂养对GDF的影响：1）轻度至中度，2）中度至重度。根据临床病因学的差异和所采用的干预措施，所有研究均进行Clavien-Dindo分类。筛选并包括其他来源的其他来源和所包括文章的参考列表的其他研究。数据由两位作者（V.A.和A.B.）独立审查和交叉检查。两位作者（V.A.和A.B.）之间讨论了任何不一致之处或分歧，资深作者（J.A.W.）进一步阐明了意见分歧。
方法学质量
根据Cochrane的建议评估了纳入的随机对照试验的方法学质量。这些包括组间的系统差异（选择偏差和绩效偏差），研究参与者和评估者的盲法，分配组的序列分配和隐藏，发现和数据提取的有效性，不完整的结果数据（损耗和检测偏差）以及数据报告和未报告之间的差异数据。根据Cochrane合作建议提出了偏倚评估的风险。根据Cochrane质量评估工具中的分类，研究的总体质量分为“差”，“一般”和“良好”。
统计数据分析
所有数据均以患者发生GDF的次数表示。数据分析和解释使用Revman5.3（Revman，适用于Windows的5.3版；丹麦哥本哈根：NordicCochrane中心，Cochrane协作，年）。分析的性质不适合汇总数据分析。在每类干预措施（静脉输液和肠内喂养）中，均对GDF事件进行了meta分析。至少对两项以GDF作为主要或次要结果的研究进行了定量数据的meta分析。meta分析排除了没有以GDF作为主要或次要结局的研究（图1）。
通过使用I2评估异质性，分类为25％为低异质性；25-50％为中度异质性，75％为高异质性（Cochrane消费者和交流小组评论中的异质性和亚组分析）。无论是否存在异质性，均使用随机效应模型来提供最保守的估计。将干预类别的综合效果计算为具有95％置信区间（CI）的加权平均差（MD）。在所有分析中，P值0.05被认为具有统计学意义。审查已发表的试验不需要伦理批准。
研究选择和特征
总共项研究包括静脉输液（n=46）和肠内喂养（n=57）被纳入系统评价，其中43项研究（n=22静脉输液；n=21肠内营养）研究包括在最终的meta分析中。
在静脉输液治疗研究中，系统回顾了46项随机对照试验，包括20,例患者，其中22项研究（n=）被纳入最终的meta分析。十项研究包括机械通气危重患者，其余36项研究包括术后患者。干预组接受了限制液体量、目标导向的低输液或控制性扩容方案，给予晶体液（生理盐水或血浆）或胶体液（羟乙基淀粉）。对照组包括标准，自由的、常规，高输液量或快速扩容，以结晶液形式给予。五项研究比较了两组以上的液体状态。有五项研究包括了重症、创伤和外科患者，根据Clavien-Dindo分类（附录B）被分为IV级。其余研究包括术后和急性病患者的Clavien-DindoII级和III级（表1-3）。
在肠内营养研究中，有57项随机对照试验，其中包括近50％的重症患者，其余患者则被诊断为急性或择期外科手术患者，并具有不同的入院诊断。实验组包括根据喂养途径（肠内与肠胃外；鼻胃与鼻空肠或空肠造口术），喂养时间（早期与延迟），喂养方式（推注与连续）或肠内喂养与无经口进食（NBM）进行肠内喂养。24项研究包括重症，多发创伤或败血症患者的Clavien-Dindo分级为IV级。其余研究包括术后和重症患者的Clavien-Dindo分级为II和III（表4-6）。
质量评估
研究质量根据Cochrane质量评估工具进行分级，用于静脉内输液（表1-3）和肠内喂养（表4）的随机对照试验（附录C和D）。所有研究均符合随机化和分配隐蔽性的标准，但其他领域的研究之间存在很大差异（参与者和人员的盲目性，结果评估和评估者的盲目性，不完整的结果数据和选择性报告）。在静脉输液组中，有7项研究（15％）的质量评估为“好”（表1），11项研究（22％）的质量评估为“良好”（表2），以及超过一半（63％）的研究为“差”（表3）。在肠内喂养组中，大多数研究（55-75,77-,-）（95％）的得分为“差”；有两项研究的评分为“一般”，有两项研究的评分为“良好”（表4）。
定量数据分析
静脉输液对GDF的影响
22项随机对照试验评估了例患者的轻度至中度（恶心，呕吐和肠梗阻）和中度至重度（胃肠道出血，吻合口漏，穿孔和肠梗阻）GDF，其中（50％）被随机分配至干预组（目标/限制/平衡静脉输液），其余组给对照组（自由/标准静脉输液）。在干预组中，与对照组相比，干预组的恶心、肠梗阻、胃肠道出血、吻合口漏、穿孔或肠梗阻没有显着差异。但是，以胶体（淀粉/白蛋白）或平衡液体溶液（血浆电解质/乳酸环丁酯）形式进行的限制性/目标定向输液治疗可能会降低重症患者的“轻度”GDF，例如呕吐（p=0.03）。与标准/自由静脉输液相比（表5）。研究之间的异质性介于0-45％之间。
肠内喂养对GDF的影响
21项随机对照试验招募了例患者，其中50％（n=）患者被随机分配到肠内营养组。其余一半（n=）被随机分配到肠胃外营养组，延迟肠内进食或无经口进食组。
（i）喂养途径（肠胃外与肠胃外）
与肠外营养组相比，EN组的呕吐症状明显增加（p0.01）。与肠外营养组相比，EN组的吻合口漏（p=0.03）和腹膜炎（p=0.03）事件较少。GDF的其他变量，包括腹泻，腹胀和肠缺血，两组之间无显着差异（表6）。研究之间的异质性范围为0–92％。
（ii）进食时间（早vs迟）
四项随机对照试验招募了位患者，其中50％的患者被分配到早期肠内营养组，另一半被分配到了延迟/常规肠内营养组。与延迟/常规肠内营养组相比，早期肠内营养组的呕吐次数明显减少（p0.01）。两组之间腹泻和腹胀没有差异。研究之间的异质性范围为0–69％。
（iii）肠内喂食与无经口进食组（NBM）
六项随机对照试验招募了名患者，其中50％被随机分配到干预组。与接受无经口进食治疗的患者相比，接受肠内喂养的患者存在吻合口漏减少的趋势（p=0.04）。但是，在呕吐，腹胀和胃肠道出血方面没有观察到差异（表6）。研究之间的异质性范围为0–33％。
讨论：
meta分析的结果表明，无论输液类型如何，严格/目标导向的输液治疗都能减轻轻度的GDF（呕吐），但不会降低与GDF相关的其他并发症。另一方面，与肠外营养相比，肠内营养显着增加了呕吐发作，但与延迟喂养相比，“早期”肠内营养显着降低了呕吐发生率。与腹腔营养或NBM状态相比，肠内营养可能减少严重的肠并发症，例如吻合口漏和腹膜炎。GDF的其他轻度至中度变量（例如恶心，腹胀，肠梗阻或腹泻）和中度至重度并发症（即GI出血，穿孔，肠梗阻或肠缺血）与结局的明显改变无关。结果表明，尽管限制/目标静脉输液和肠内进食的有益效果对于减少某种形式的GDF至关重要，但对于与临床结局相关的GDF的其他变量（例如肠梗阻和肠局部缺血）其影响并不明显。这可能反映出缺乏关于静脉输液（复苏）和肠内喂养之间联合使用对GDF的影响的高质量文献。在确定对急性外科和重症患者的GDF严重程度的影响时，应将这两种方式结合起来的作用作为重要方面。
静脉输液疗法通常是急性外科手术和重症患者的第一线治疗方法，但是高血容量和低血容量都被认为是无益的。大约二十年前，当采用限制性液体疗法形式的血容量不足与术后临床预后改善相关时，人们的兴趣开始兴起。这些研究表明，“零”或“中性”体液平衡的首选方法不仅可以改善与肠蠕动有关的结局，而且可以防止长期不良结局。当前的研究表明，在限制性/有针对性的静脉输液方案下，轻度GDF（即呕吐）明显降低。研究还报告了在术后给予胶体时的相似结果。这种结果的好处可以通过与晶状体相比较小体积（胶体）的累积给药来解释。过量或大量输液引起的血容量过大，尤其是晶体与术后和重症患者的不良结局有关。它会导致肠道水肿，导致肠梗阻，胃排空延迟，进食不耐受，从而导致营养输送欠佳。另一观点认为，具有高风险手术的复杂外科手术患者可能需要适量的输液，以避免与循环衰竭和肠粘膜缺血相关的并发症。当大量失血后为了维持血流动力学稳定性而需要使用大量静脉输液以使患者复苏时，这可能尤为重要。在最近的几十年中，已经提倡使用目标定向输注液来预防组织血容量不足，但通过使用靶向输注液的方法来维持血容量正常，从而提高了高危患者临床预后的可能性。因此，预期可能需要适量的液体以防止吻合口灌注不足，肠粘膜局部缺血并减少术后并发症。
尽管定向输液治疗的益处预计可在不引起组织水肿的情况下改善器官灌注；由于缺乏研究，因此需要在该领域进行更多研究。
除静脉内输液外，肠内营养还构成了整体输液的重要组成部分。肠内营养和静脉输液相结合在GDF的预后中起着至关重要的作用，但是由于缺乏研究，该领域尚未引起应有的重视。与肠胃外营养相比，肠内营养始终是几十年来的首选营养。目前的研究表明，接受肠内营养的患者轻度GDF（即呕吐）明显增加，但较早开始进行肠内喂养则明显减少。这是可能的，因为“早期”肠内营养优于肠胃外营养，而且这些益处在高风险的手术和重症患者中也很明显。众所周知，开始肠内喂养会刺激肠蠕动，从而降低GDF症状（如术后恶心和呕吐）的发生率。然而，尽管肠内喂养组的事件数较少，但两组之间的肠梗阻没有显着差异。如果出现肠功能衰竭，则禁止肠内喂养，肠外营养成为喂养的唯一选择，可以在ICU入院或手术后24小时内开始。肠外营养的给予似乎是一个合理的临床决策，尤其是如果肠内喂养引起重症患者非闭塞性肠系膜缺血的怀疑，并且血流动力学受到损害的话。我们的综述显示两组之间的肠“缺血”没有差异，尽管与干预（肠内营养）组相比，对照组的发生率为一半。考虑到当前的综述包括不同种类的患者，很明显，在部分患者中，例如心脏手术后，严重的急性胰腺炎或败血性休克，早期肠内营养的管理可能会带来更多的后果。通过增加肠缺血的风险，风险大于收益。
然而，已建议在血液动力学不稳定的患者中使用营养性肠内喂养来维持肠道完整性。作者认为，肠内营养伴随着诸如吸入，肺炎，肠梗阻，坏死和肠肺炎的风险。但是，本研究表明，对于任何这些并发症都没有这种差异。对于胃肠道并发症，肠内营养组的吻合口渗漏显着减少，这表明了它的益处，而与喂养途径无关。在肠内营养试验之前，在某些地区，特别是重症监护室，通常是从肠胃外营养患者处引入吻合口漏。但是，应该承认，对于肠外营养严重并发症（例如吻合口漏）的患者，可以抵消对肠内营养挑战的正确评估，从而降低了开始肠内营养的门槛。发现早期肠内营养组的吻合口漏发生率较低（2比7）。他们将住院时间缩短了三天，并通过早期肠内营养降低了术后并发症。Cochrane评论证实了类似的效果，其中肠内营养使吻合口漏的风险从标准组的27％降低到早期肠内组的13％。这些结果得到了本研究结果的肯定。假设肠内营养可改善吻合部位的灌注，从而促进粘膜伤口愈合并防止进一步渗漏。
相比之下，Lewis等。（年）不支持这一发现，并观察到吻合口漏的干预组（肠溶组）的死亡率为50％。但是，较小的样本量可能会导致错误的死亡率假阳性率，从而夸大了阴性结果的幅度。肠内喂养在诸如穿孔和腹膜炎等并发症中的益处已被多项报道证实，这与我们的发现相呼应。早期肠内喂养似乎可通过改善粘膜循环和氧气输送来维持肠道完整性，从而降低腹膜炎的风险。
本研究并非没有局限性：
1.在包括外科手术患者在内的大多数研究中，严重程度得分均较低（介于I至III之间），因此总体效果可能与队列的临床严重程度相混淆。大多数研究是在稳定的术后患者中进行的，其结果可能不适用于高危人群，例如高危人群、败血性休克。
2.重症患者是异质性人群，对肠道功能的影响可能因特定的亚人群而异。此类高风险异质性患者需要通过可靠，精心设计的随机对照试验进行评估。可能的绊脚石可能是在这些患者中使用有针对性的干预措施实施临床试验的伦理困境，这对机构和伦理委员会而言通常是挑战。
3.个体化的治疗方案随液体和肠内喂养方式的处方而变化，这可能会混淆对GDF结果的总体影响。
4.大多数研究包括少数患者，均为单中心研究。
5.表现为GDF的术后发病可能与外科手术的类型或外科手术期间肠的操作有关，这可能与引起外科应激反应有关。但是，在我们的研究中，这预计会很低，因为大多数队列研究都包括稳定的术后患者。
6.我们的大多数研究发现长期终点（死亡率和住院时间）之间没有差异，但主要终点排除了GDF的发生。
7.最重要的是，很难定义或分类肠道功能障碍，因为到目前为止，尚无有效、客观或可靠的评分系统来评估重症监护患者的肠道功能。这表明有必要开发一种新颖的评分工具来解决将来的研究中的这一问题。由于关于静脉输液和肠内营养对GDF的影响的研究较少，我们的meta分析可能不足以看到GDF的重要结果。总体而言，关于静脉输液的研究仍然没有定论，并且潜在的是，当将静脉输液应用于同质队列而不是异类患者组时，其结果可能会有所不同。
此外，大规模输液和肠内喂养试验的不确定性结果令人怀疑GDF可能是缺失的环节，这可能与长期结果有关。在评估端点时，通常会忽略此维度。要观察关键结局的差异，我们首先需要了解静脉输液和肠内营养对包括GDF在内的临床结局的综合影响。预计由于这两种方式之间的潜在相互作用，接受自由液体复苏和早期积极进食的患者更有可能患上严重的GDF。需要更多的工作来了解静脉输液和肠内营养对GDF的影响以及这如何影响患者总体预后。未来的研究应评估这种潜在的相互作用，并评估这两种方式对外科和重症患者GDF的综合影响。
结论：
与肠胃外或无经口进食组相比，限制性/目标导向性液体喂养和早期肠外喂养可降低重度GDF的一些并发症（但并非所有并发症）的风险。由于采取了预防策略，我们首先需要了解两者（静脉输液和肠内喂养）之间的相互作用及其对肠道的影响，以便最终将其含义转化为临床实践。因此，可以假设保守的液体复苏和积极的肠内喂养可能是发展严重威胁生命的GDF（即肠缺血）和并发症的根本原因，这些并发症可能会延迟恢复并影响急性外科手术和手术的临床结局。危重病人未来的研究应评估并