李冉冉，任建安，王革非，顾国胜，陈 军
任华建，洪之武，吴秀文，吴 骎，李冠炜
赵允召
第二军医大学南京临床医学院
医院普通外科
中国人民解放军普外科研究所
目的：肠瘘患者容易发生非甲状腺疾病综合征（NTIS），探讨肠内营养（EN）治疗对肠瘘合并NTIS患者甲状腺功能的作用。
方法：回顾性分析80例肠瘘合并NTIS并接受EN治疗的患者，统计纳入患者住院期间甲状腺功能和其他实验室指标的变化。
结果：80例患者EN支持疗法后，66例NTIS病情缓解，14例未缓解，有效率82.50%。多变量Cox比例风险模型表明，从入院到开始接受全量EN治疗的时间为NTIS获得缓解的独立风险因素。
结论：EN治疗有助于缓解肠瘘患者NTIS的症状。
肠瘘是创伤和外科手术后严重的并发症，病程长，病死率较高。近年来，有研究发现，肠瘘患者除了传统认识的腹腔感染、水电解质紊乱等还会出现包括甲状腺功能在内的多种内分泌器官功能障碍。非甲状腺疾病综合征（NTIS），又称正常甲状腺病态综合征，在肠瘘患者中发生率较高。该综合征以血清三碘甲状腺原氨酸水平（T3）降低为特征，伴或不伴甲状腺素（T4）水平的降低。有研究指出，T3水平低下是脓毒症和重症患者结局不良的独立预测因素。肠瘘患者与NTIS的不良结局存在着相关性，表明甲状腺功能改变对肠瘘患者结局的临床重要性。
目前，重症患者发生NTIS的具体患病机制尚不完全明确，是否需要临床干预以及如何干预也存在争议。一些研究证实了营养不良与NTIS之间的相关性，表明肠内营养（EN）治疗对NTIS的缓解可能会起一定的作用。我们设计一项回顾性观察性临床研究，旨在探讨EN治疗对NTIS患者甲状腺功能的作用。
1 资料和方法
1.1 一般资料：本研究为回顾性观察性队列研究。所有患者入院时均接受甲状腺功能的评估，以明确是否存在NTIS。对NTIS患者，入院后每周至少监测评估甲状腺功能1次，以明确疾病的进展变化，直至患者甲状腺功能恢复正常。我们纳入年1月至年4月间医院普通外科收治的肠外瘘合并NTIS患者作为观察对象。医院伦理审查委员会的审查，所有纳入研究患者的临床信息于研究前做了匿名和去标识处理，符合伦理学要求。NTIS诊断标准：①患者FT3水平＜3.8pmol/L；②患者的TSH水平＜4.5mU/L。剔除标准：①入院时患者已在使用EN、甲状腺激素或抗甲状腺药物；②有冠心病，心肌梗死病史，或在入院前1个月内有脑梗死病史的患者；③孕期、哺乳期女性；④既往有甲状腺、垂体、下丘脑疾病史者；⑤＜18岁的患者；⑥颅脑外伤者；⑦晚期、终末期恶性肿瘤患者；⑧既往口服甲状腺激素或抗甲状腺药物的患者；⑨既往1个月内有颅内感染或出血病史者。我院甲状腺功能检验正常值如下：游离三碘甲状腺原氨酸（FT3），3.8～6.5pmol/L；总三碘甲状腺原氨酸（TT3），1.23～3.07nmol/L；游离甲状腺素（FT4），7.9～17.2pmol/L；总甲状腺素（TT4），71～nmol/L；促甲状腺素激素（TSH），0.3～4.5mU/L。满足纳入标准的患者纳入研究后组成观察队列，观察周期为4周。至第4周时，FT3水平升高至3.8pmol/L以上患者定义为缓解组，FT3水平仍＜3.8pmol/L定义为未缓解组。
1.2 EN支持：我科治疗肠瘘患者使用的EN液为百普力（荷兰阿姆斯特丹，纽迪希亚公司产品）。一旦患者肠瘘局限（瘘量＜ml/d），且患者能耐受肠道灌食，逐步开始EN至全量。EN方法按照我们之前的报道，所有患者通过鼻胃管或鼻肠管鼻饲EN液，配方为1kcal/ml，每瓶kcal。能量需求按平时体重通过Long改良公式计算。在EN支持疗法期间，患者禁食，可少量饮水或淡茶水。
1.3 资料收集：收集患者性别，年龄，原发病，肠瘘部位，基础疾病，急性生理与慢性健康Ⅱ（APACHEⅡ）评分，入院到开始TEN的时间，白细胞（WBC）计数，C反应蛋白（CRP），红细胞（RBC）计数，血小板计数（PC），谷丙转氨酶（GPT），血肌酐（Cr），FT3，TT3，FT4，TT4和TSH等资料。
1.4 统计学方法：人口学数据和实验室参数应用频率分类变量和x±s描述。百分比数用卡方检验或费希尔精确检验进行比较。正态分布的连续变量用t检验，非正态分布用威尔科克森符号秩次检验。本研究中，建立Cox比例风险回归模型的多因素分析来评估每一个变量对治疗成功率的影响。生存分析和统计分析分别用GraphPadPrism（5.01版）和SAS（19.1版）进行。P≤0.05为差异有显著性统计学意义。
2 结果
2.1 患者基本资料：我科年1月至年4月收治合并有NTIS的肠瘘患者共90例，有10例患者予以剔除（入院时使用EN1例，有甲状腺疾病病史3例，晚期肿瘤2例，既往曾服用抗甲状腺药物4例），最终纳入80例患者。依据病历记载，TEN使用延迟（＞22d）的原因有：8例患者对EN耐受性较差；9例建立EN途径困难；6例持续性的炎症状态；7例原因不明。EN治疗期间，有8例患者因EN的输注导致腹泻，对症处理后症状好转，无一例患者因不能耐受EN停用，治疗期间无患者死亡。对缓解组与未缓解组患者入组时一般情况进行了比较，除从入院到开始全量EN治疗的时间外，其余均无显著性差异，见表1。
表1、两组患者一般资料的比较
与缓解组比，*P＜0.05
2.2 多变量分析：我们进一步采用多因素Cox比例风险模型纳入与治疗成功相关的变量，包括年龄，性别，原发病，瘘口的位置，基础疾病，APACHEⅡ评分，开始使用EN的时间等。通过多变量分析表明，从入院到开始全量EN支持的时间是NTIS缓解独立风险因素，见表2。
表2、与NTIS缓解相关原因的Cox多变量分析
2.3 血清学指标：在治疗过程中，两组患者于第2周除CRP有显著性差异（P＜0.05）外，其余指标在各时间点均无显著性差异（P＞0.05），见表3。
表3、两组患者入组后检测指标的比较
与缓解组比，*P＜0.05
2.4 甲状腺功能变化：根据研究方案，共有66例患者在观察期间NTIS缓解，14例未缓解。EN对肠瘘合并NTIS的治疗成功率为82.50%（66/80）。入组后，患者血清FT3和FT4逐步升高，于第2、3、4周与治疗前比较均有明显升高。而血清FT4、TT4和TSH在观察期间保持稳定，见图1。
图1、患者入组后甲状腺激素变化趋势
3 讨论
在本次研究中，我们回顾性选择收治的肠瘘合并NTIS患者，首次评估并调查EN治疗在NTIS患者的作用。我们观察到，经EN治疗后，82.5%的NTIS患者能缓解，表明EN对NTIS的病情有改善作用。为探讨NTIS未改善的相关危险因素，我们进一步比较了两组患者各种临床指标的差异，发现从住院至开始全量使用EN的时间在两组间有显著性差异，进一步肯定了EN对NTIS的价值。NTIS是在非甲状腺疾病情况下甲状腺功能紊乱，主要特征为血清T3和（或）T4下降，有时还会合并TSH抑制。NTIS在住院患者中较为常见，可发生在许多急慢性疾病中，如感染性疾病、心血管疾病、胃肠道疾病、肿瘤、烧伤和创伤等。在肠外瘘患者中，NTIS的患病率约为60%，表明甲状腺功能改变在肠瘘患者中普遍存在。NTIS患者甲状腺功能的改变程度与疾病严重程度相关，T3和T4降低亦可明显降低患者的存活率。
目前认为，发生于急性疾病早期的NTIS是机体对禁食所产生的一种适应性反应，而这种反应是有益的，因此无需过早干预。但在重症的慢性期，血浆内T3、T4和TSH降低是一致的，与中央性甲状腺功能减退的表现相类似。Fliers等在研究结果中发现，死于慢性重症患者的下丘脑室旁核表达促甲状腺激素释放激素（TRH）明显下降，且TRHmRNA表达与TSH和T3的血浆浓度呈正相关。这表明在重症患者的慢性期，对下丘脑促甲状腺细胞的刺激减少导致甲状腺激素的生成和释放减少。故对重症慢性期患者并发的NTIS应该进行干预和治疗。
对是否使用甲状腺激素以及使用何种T4治疗NTIS一直存有争议。到目前为止，无强有力的证据表明甲状腺激素治疗对NTIS患者有益。在一组动物研究中，使用T4或T3或联合使用T4＋T3治疗，并与TRH治疗进行比较，结果表明，对慢性重症患者应用T4或T3都无法升高T4的血浆浓度。而输注TRH则可升高T4和T3的血浆浓度。在一组临床研究中发现，联合TRH和生长激素释放肽-2治疗，可激活甲状腺分泌轴，且不增加反T3（rT3）的水平，并在组织水平促进了合成代谢。但联合TRH和生长激素的治疗，可能并不适用于肠瘘这类有特殊病理生理变化的患者。因此，我们探讨在肠瘘患者中EN对NTIS是否均有缓解作用。
在本研究中，我们观察到肠外瘘患者在EN治疗后，甲状腺功能得到改善，表明EN在NTIS治疗中的有益作用。我们进一步比较了接受EN治疗后NTIS缓解组和未缓解组的一般资料，发现两组之间存在的差异仅是从住院到开始全量EN治疗的时间，而且EEN组NTIS缓解的患者显著多于延迟EN组，表明EN在NTIS患者中均有改善甲状腺功能的作用。
我们在研究中还观察到，EN治疗可能是直接影响甲状腺功能，也可能是通过影响原发疾病的结局起到的间接作用。本研究中，两组患者在治疗过程中原发疾病的变化并没有显著差异。由此推测，在肠瘘患者中，EN是直接作用于甲状腺功能的改善，进而缓解NTIS，而不是作用于潜在疾病起到的间接作用。从该项研究中我们还可得出结论，对NTIS患者无需加用T4治疗。但本研究仅为回顾性观察研究，仍需要设计一个随机对照的临床研究，以得出一个明确的结论。
参考文献
HanG,RenJ,LiuS,etal.Nonthyroidalillnesssyndromeinenterocutaneousfistulas.AmJSurg.;(3):-.
AdlerSM,WartofskyL.Thenonthyroidalillnesssyndrome.EndocrinolMetabClinNorthAm.7;36(3):-.
MeyerS,SchuetzP,WielandM,etal.Lowtriiodothyroninesyndrome:aprognosticmarkerforout北京著名白癜风医院卡介苗接种成功图片哪里能查到