综述精准医学时代,甲状腺癌靶向治疗进展

手术是临床治疗甲状腺癌的首选方式,对于分化型甲状腺癌(DTC),手术辅以术后TSH抑制或放射性碘治疗(RAI)可以使大部分患者达到长期生存,5年生存率达到97.8%;但相当一部分患者最终将发展为RAI难治性DTC(RAIR-DTC),由于缺少有效治疗,其5年生存率为66%,存活期仅2.5~3.5年。

对于甲状腺髓样癌(MTC),早期、局限性疾病通过有效治疗后可以获得93%的5年生存率,但相比之下,发生远处转移的晚期MTC患者中,仅有28%能达到5年以上的生存,这一反差同样反映了晚期MTC治疗手段的匮乏。

在年以前,多柔比星是晚期甲状腺癌标准的系统治疗方案,但无论单药或与其他化疗药物联合,其疗效均难令人满意。近些年,肿瘤治疗全面迈入精准时代,已有多种分子靶向药物被批准用于晚期MTC或RAIR-DTC的一线治疗。美国密歇根大学MarkS.Cohen教授对晚期甲状腺癌的靶向治疗进行了综述,文章在线发表于年3月的Drugs杂志。

已批准用于晚期甲状腺癌的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)

临床前试验表明,酪氨酸激酶受体(TKR)及其下游信号通路是激活MTC、DTC增殖的关键驱动因子,这构成了TKIs治疗晚期甲状腺癌的药理学基础。目前为止,已有4种TKIs获批用于晚期甲状腺癌,抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)并阻断血管新生是这些药物抗癌效应的最主要机制。

1.凡德他尼

凡德他尼是一种多靶点抑制剂,其靶点包括VEGFR2~3、RET、EGFR等。年,凡德他尼成为首个获批用于晚期MTC的TKI,其III期临床试验(ZETA)结果显示,凡德他尼组患者无进展生存期(PFS)显著长于安慰剂组(30.5vs19.3个月),客观缓解率(ORR)亦明显更高(45%vs13%)。

凡德他尼治疗的安全性总体较好,研究期间仅12%的受试者中断了药物治疗,其最常见的严重不良反应(AE)为腹泻、高血压、QT间期延长,后者导致美国FDA在批准该适应证的同时要求在其说明书中添加黑框警告。

2.卡博替尼

卡博替尼于年获批治疗MTC的适应证,其治疗靶点为VEGFR1~2、RET、MET等。在此之前的III期临床试验(EXAM)显示,卡博替尼显著延长晚期MTC患者的PFS至11.2个月,相比之下,对照组患者PFS仅为4.0个月;而在ORR方面,卡博替尼组为28%,安慰剂组则为0%。

腹泻、手足皮肤反应(HFSR)、疲乏以及高血压是卡博替尼治疗最常见的严重AE,但少部分患者出现了胃肠道穿孔和肠瘘,在适应证获批的同时也被打上了黑框警告。另外,79%的受试者在研究期间调整剂量或中断治疗,16%的患者因AE退出了研究。

3.索拉非尼

年,索拉非尼成为首个获批用于RAIR-DTC治疗的TKI,其作用靶点丰富,包括VEGFR1~3,以及血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、RET、RAF等。其注册性III期临床试验(DECISION)纳入了多达例RAIR-DTC患者,最终结果显示,索拉非尼治疗的中位PFS为10.8个月,较安慰剂组延长了5个月,降低了41%的疾病进展或死亡风险。

研究期间,共有64%的患者因AE调整了索拉非尼剂量,18.8%的患者因AE而退出研究;降低剂量最常见的原因是HFSR和腹泻,其他常见AE还包括高血压、体重减轻、疲乏等。近期的一项分析显示,索拉非尼相比于安慰剂仅轻微影响患者的生活质量(QoL)。

4.乐伐替尼

乐伐替尼于年获批用于RAIR-DTC,也是继索拉非尼后第2个获批该适应证的TKI。其作用靶点包括VEGFR1~3、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、PDGFR、RET及KIT。在其III期临床试验(SELECT)中,乐伐替尼组的中位PFS达到18.3个月,而安慰剂组仅为3.6个月;既往使用过其他TKI的患者经乐伐替尼治疗后仍可获得15.2个月的PFS。

不过值得注意的是,75.9%接受乐伐替尼的患者报告了与治疗相关的严重AE,其中10.1%为致死性的。常见的严重AE包括高血压、蛋白尿、血栓栓塞事件(包括致死性肺栓塞)以及出血性卒中;其他AE还包括QT间期延长、肾衰竭、消化道瘘、肝衰竭等。尽管总生存期(OS)得到延长,乐伐替尼组的治疗相关死亡率却较安慰剂组增加2~3%。

将TKIs应用于晚期甲状腺癌的治疗流程

上述提及的4种TKIs都有其限定的适应证,从几项临床试验的纳入标准来看,患者必须为转移、具有侵袭性特征的晚期甲状腺癌,且不适用于其他治疗。比如对于晚期DTC,启用TKI治疗的首要条件是对RAI抵抗,即满足如下任意一条:1)至少1处病灶不摄碘;2)至少1处病灶在RAI后进展;3)I的累积剂量>mCi。

晚期或转移/进展性甲状腺癌的治疗决策是复杂的过程,通过肿瘤负荷大小以及肿瘤的行为特征可以对患者进行分类,从而辅助治疗决策(图1)。例如局部复发患者在条件允许下仍应首选手术切除;同样的,寡转移的患者也可选择转移灶切除术,但一方面需要患者有较好的体能状态,另一方面是务必明确该病灶并非高侵袭性特征。

图1.系统性治疗的“决策矩阵”图

对于稳定、无症状的转移性甲状腺癌患者,可以继续TSH抑制治疗,并积极随访。对于伴有病灶部位疼痛或压迫性症状的转移/进展性DTC,若患者仍对RAI治疗敏感(RAIA),可继续使用RAI,而对RAI抵抗的患者可以一线选择TKIs,包括索拉非尼和乐伐替尼。

图2.转移性甲状腺癌系统性治疗的流程

值得注意的是,无论使用哪一种TKI进行系统治疗,对疾病进展的判定应基于病灶的解剖性进展证据,而不是单纯依据肿瘤标志物的变化,如MTC患者的降钙素、癌胚抗原(CEA)升高,或DTC患者的甲状腺球蛋白(Tg)水平升高。

另外,在选择TKI治疗时还应考虑其AE与患者的共患病情况,治疗期间进行随访并对AE进行良好的管理,平衡治疗获益与AE带来的风险。

接受TKIs治疗的患者可能会表现出疗效反应的异质性:若患者总体反应良好,而仅有单个病灶的进展,可以选择辅以手术或消融等局部治疗措施;但一线TKI治疗后病情呈广泛进展,应更换为二线TKI治疗,虽然这些药物作用机制相似,但有研究报道表明二线TKI仍可使患者获益,且没有明确的交叉耐药。

图3.晚期甲状腺癌TKI治疗进展后的后续治疗流程

其他进行过甲状腺癌治疗研究的TKIs

上述提及的4种TKIs除了已批准的适应证以外,也在其他组织学亚型的甲状腺癌中开展了临床研究:

凡德他尼治疗RAIR-DTC的II期临床试验显示,患者的中位PFS相比于安慰剂治疗得到延长(11.1个月vs5.9个月),但ORR并未显著提高,故凡德他尼治疗RAIR-DTC的有效性受到了一些专家的质疑。目前,扩大样本的III期临床试验(VERIFY)正在进行中,不久后将会公布其研究数据。

卡博替尼同样在RAIR-DTC患者中开展了研究,一项纳入15例患者的I期研究显示,卡博替尼使53%的患者获得了部分缓解(PR);而该研究中有73%的病例既往接受过其他TKI的治疗,提示卡博替尼作为二线治疗的前景,目前有2项II期临床试验正对此进行探索。

索拉非尼也曾在MTC中进行治疗研究,但入组病例较少。一项II期研究提示所有MTC患者接受索拉非尼治疗后均观察到了肿瘤缩小;另一项针对多种组织学分型甲状腺癌的II期研究中,MTC亚组的1年ORR为25%;第三项II期研究正在进行,预计即将发布最终结果。

乐伐替尼在一项纳入59例MTC患者的II期临床试验中显示,ORR达到36%而中位PFS为9个月。这些病例中有44%既往使用过其他靶向药物,但无论是否接受既往TKI治疗,乐伐替尼似乎都能取得一致的ORR。

除此以外,还有很多多靶点TKIs在甲状腺癌中进行了治疗研究,其中最值得







































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