论著
终末期肝病合并Ⅱ型糖尿病患者简化多器官移植手术
张艳译；冯骥良审校
（Xiao-ShunHe,etal;ASimplifiedMultivisceralTransplantationProcedureforPatientsWithCombinedEnd-StageLiverDiseaseandType2DiabetesMellitus.LIVERTRANSPLANTATION,Vol.23(9):-)
在合并Ⅱ型糖尿病(DM)的肝移植患者中，由于长期使用致糖尿病的免疫抑制剂所以移植后往往预后更差，因而对于这类患者的管理是个很大的挑战。所以我们此项研究的主旨是评估对终末期肝病合并Ⅱ型DM患者行简化多器官移植手术(SMT)的安全性与有效性。我们收集了44例移植前合并Ⅱ型DM患者。其中23例接受SMT手术，21例接受了正常肝移植手术（OLT）。我们对这两组患者，移植物存活，并发症，糖尿病控制与生活质量(QOL)进行了回顾性分析。在SMT组及OLT组1年，3年及5年累计患者与移植物存活率分别为91.5%，75.4%和75.4%及94.4%，64.4%和64.4%（P=0.70）。有趣的是，手术后DM的完全缓解率SMT为95.7%（22/23），OLT为16.7%（3/18）。术后并发黄疸的情况是，OLT组要远高于SMT组（23.8%vs0.0%；P=0.01）。而且SMT组较OLT组而言具有较好的QOL。总而言之，我们这里讨论的SMT手术对终末期肝病合并Ⅱ型DM患者而言是一项安全可行的选择。SMT术后预后及QOL均较好。
Ⅱ型糖尿病在准备移植的患者中很常见，主要特点为胰岛素抵抗，内生性糖原增加，从而导致胰腺β细胞功能障碍。大概有10%-30%的肝硬化病人合并DM。即使一些病人在行OLT手术后，血糖控制得到改善，但得不到根本的治愈。相反，在使用了免疫抑制剂比如钙神经素抑制剂和皮质类固醇之后，会使DM在原来基础上加重，或直接导致新发DM。现已清楚证实，原有或新发的DM都会使OLT术后发病率与死亡率的风险增加。
也存在异位肝脏与胰腺移植的情况，此时可行较低标准的OLT与异位胰腺移植术，但对终末期肝病合并DM患者而言，这种情况比较罕见。此时患者并不能从移植中获益，因为此时手术并发症发生几率较高，远期胰腺移植存活率较低。理论上，移植3个或以上的腹部脏器也可以称为多脏器移植(MT)，因为，合并全部或部分肠管移植，往往另加胃，胰腺及脾脏，也可以治疗终末期肝病合并DM患者。然而此时的手术对这类病人而言并不适合，因为此时手术的风险更大，也会发生更多的并发症。而且，对这类病人而言，移植一大段肠管中的一小部分确实也没有必要。为了对终末期肝病合并DM患者建立一个新颖的技术手段。我们从一个不同的视角探讨这一问题。这里，对这类病人，我们提出一个简化多器官移植(SMT)的概念，并用数据体现该手术方式对病人与移植物存活及QOL的益处。
病人与方法
病人与实验设计
自年12月至年7月，共有位患医院器官移植中心使用供者器官进行了OLT或SMT手术。我们对这些患者的所有病历资料进行了回顾。其中，依照世界卫生组织的标准，共有44例患者移植前合并Ⅱ型糖尿病。这些患者经常处于Ⅱ型DM并发症的高危状态(比如肾病，视网膜病及神经病），可能会致残或致命性的低血糖发作，所以身体条件必须足够耐受手术。因此，终末期肝病合并DM患者也是可以进行SMT手术的。在充分告知SMT与OLT手术的优势与劣势后，患者需签署SMT或OLT手术知情同意书。为了评估SMT手术的可行性，需对供者器官(肝脏与胰腺)的功能与大小及供者器官与受者容受能力与匹配度进行充分的评估。当联合肝脏-胰腺-十二指肠移植物无法获得时，移植小组需要衡量继续等待施行SMT手术与接受基于药物治疗的OLT之间的益处与风险。此种情况下，由病人及其家属做最终决定。在44名病人中，23名接受了SMT，21名接受了OLT。2组回顾的相关临床数据包括人数统计，实验室检查，术中发现，术后康复情况。定义的热缺血时间(WIT)为从心脏收缩压＜50mmHg到血管完全钳闭的时间。定义的冷缺血时间(CIT)为器官在供者体内冷灌注到在受者体内重新热灌注的时间。非肝脏时间为受者肝脏移除到移植肝脏的血液再次循环之间的时间。本研究严格按照赫尔辛基宣言执行，并且研究方法通过了伦理委员会的批准。所有的移植器官都来自于公民死亡后的捐赠。没有任何捐赠者是死刑犯。
手术过程
所有的OLT都采用经典式或骑跨式技术方法两个设计好的标准术式。在SMT手术中，全部肝脏-胰腺-十二指肠取出再移植。只有疾病状态的肝脏联合受者的胰腺被移除，整个消化道被保留。供者的肝脏以骑跨的方式放置于原位。至于血管重建，我们采用了一个新的手术方式叫“Y形重建技术”。利用供者包含髂内动脉与髂外动脉在内的髂总动脉作为中间动脉。在后面的表格中，供者的腹腔干和肠系膜动脉分别与髂外动脉和髂内动脉吻合。在异体移植过程中，开放状态的供者髂总动脉与受者肝总动脉吻合(表1A-C)。利用这项技术，可以避免主动脉夹闭。受者门静脉与供者门静脉后壁采用断端吻合;其次，动脉夹闭与门静脉开放是同时的，以减轻移植物再灌注损伤。关于消化道重建，供者十二指肠近端与远端都是关闭的。在前6个病人中，供者到受者的十二指肠空肠断端吻合采用Roux-en-Y吻合方法。在剩下的17个受者中，胆汁排出与胰液分泌通过十二指肠空肠造口吻合术完成(表1D)。术后在供者十二指肠放置胃肠减压管，减压管一般在术后4周内取出。
免疫抑制治疗
对于免疫抑制剂诱导治疗，术中及术后(POD)4天可用20mg巴利昔单抗(抗白介素-2受体抗体)。术中可给予mg甲泼尼龙(MP)。在免疫抑制治疗的维持阶段，术后4天可给予他克莫司和霉芬酸酯(MMF)。他克莫司的初始剂量为0.04mg/kg/天，开始3个月最大剂量可为8-10ng/ml/，之后维持在6-8ng/ml。MMF每两天-mg。
术后管理
对于移植前存在HBV感染患者，可预防性服用拉米夫定/恩替卡韦和低剂量乙型肝炎免疫球蛋白来预防HBV复发。使用生长抑素预防急性胰腺炎，使用前列腺素E1与低分子量肝素预防血栓形成。标准生化指标，肝功能，血糖，C肽，糖化血红蛋白，血浆与引流物淀粉酶、脂肪酶都可以评估肝脏胰腺移植物功能。肝脏胰腺移植物的多普勒超声检查在移植第一周应常规进行。
生命质量
健康相关QOL问卷调查
一般QOL的衡量采用医疗预后健康调查简表-36（SF-36）问卷。SF-36由8个部分组成，包括身体疼痛，机体功能，体格检查，一般状况，生命体征，社交功能，情感状况与精神面貌。这些指标以统一标尺打分，从0-分，分数越高，则QOL越好。
糖尿病QOL问卷调查
糖尿病相关的生命质量(DQOL)是通过糖尿病QOL问卷调查的方式进行调查。DQOL包含4个初始标准(满意度，影响，焦虑-社交，总共包含46个核心条目的焦虑-糖尿病)。每个问题包含5点标尺。满意度从1(非常满意)到5(非常不满意）。相似的，影响与焦虑从1(没有影响和从无焦虑)到5(总是影响和总是焦虑）。
数据分析
所有的计算数据都以平均数+标准差表示。生存率采用Kaplan-Meier方法分析。也将采用独立样本t检验，单变量分析或卡方检验。当存在2项数字＜5时，则采用Fisher＇s精确检验。分析软件采用SPSS软件19.0版本(IBM，芝加哥，IL)，P＜0.05认为有意义。
结果
临床与手术特点
本研究共包含44名终末期肝病合并Ⅱ型糖尿病患者。表格1总结了移植前和术后的基本特征。总共包含5名(11.4%)女性患者和39名(88.6%)男性患者。其中，21名患者采用了OLT，而23名患者采用了SMT。OLT组平均年龄为53.3+11.0岁(从36.0-78.0岁)，SMT组平均年龄为56.6+10.1岁(从33.0-73.0岁)。大多数病人需要胰岛素治疗(78.3%,18/23vs.42.9%,9/21;P=0.02），且在SMT组术前使用更高的胰岛素剂量(52.0+26.8IUvs.29.5+11.4IU;P=0.04）。我们还观察了2组术中失血量，发现存在统计学差异［SMT对OLT:平均数(范围),1(-)mL对(-00)mL;P=0.03］。然而，其他方面并没有观察到统计学差异，比如病因学，终末期评分(MELD)，Child分级，糖尿病病史，术前C肽，术前血红蛋白A1C(HbA1c)，术前快速血糖(FBG)，手术时间，重症监护时间(ICU)，住院时间(所有P＞0.05；表1)。
发病率
OLT组中共有14名(66.7%)病人，SMT组中共有16名(69.6%)患者至少发生了1种术后并发症(P=0.84)。关于胆道方面并发症(胆瘘，1名病人；胆管狭窄，4名病人)，OLT组要远高于SMT组[23.8%(5/21）对0.0%(0/23);P=0.01]。在SMT组，2名病人，移植后发生了胰漏。1名病人在POD7时发生了发热与腹痛。在超声引导下经皮穿刺尿道引流，发现引流物的淀粉酶升高。这名病人在引流5周后基本恢复。其他病人在POD14时发生胰漏，引流后恢复。2组其他并发症没有统计学差异(表2)。
病人与移植物存活率
随访的平均生存率为17.0个月(平均月份，0.6-78.0月)。在OLT组中有3名病人失访，5名死亡。1名病人术后1个月（POM），死于感染性休克。他在POD15时发现右侧膈下脓肿。经超声引导下，引流呼吸道与尿道积液，后经细菌培养证实为大肠杆菌感染。病人随即发生感染性休克及急性肾衰竭，需要后续的肾脏替代治疗。他最后死于多脏器衰竭的心脏骤停。1名病人在POM21天时死于严重的移植物排斥反应。1名病人在POM29天死于严重的胆道感染。另外2名病人分别在POM13天与16天时死于肿瘤复发。SMT组有4名患者死亡。1名患者在POD18天死于继发于多脏器功能障碍的严重败血症。该患者在POD10天时，存在重症肺炎伴随发热与低氧血症，痰液与血液培养提示为鲍曼不动杆菌感染。虽然使用了广谱抗生素，该病人还是发生了感染性休克，最后死于多器官衰竭的心脏骤停。1名患者在POD45天死于疑似移植物抗宿主病(GVHD)，是1名49岁的男性，患有HBV相关的肝细胞肝癌(HCC)及Ⅱ型DM。在POD42天，该名患者血象表现为三系减少，后躯干及四肢迅速出现弥漫的斑丘疹。在后来的24小时内，他的体温可以达到39.2℃，病情急剧恶化，并出现水样腹泻伴粘液。但是血培养及病毒血清学检查没有发现感染菌。在多学科讨论后，大家认为GVHD可能性比较大。然而，当时未进行嵌和性实验。尽管给予了大剂量的MP(每天mg)，病人在POD45天时死亡。1名病人在POD13天时死于急性骨髓系白血病。另1名病人在POD26天时死于肿瘤复发。OLT组与SMT组1年，3年，5年病人与移植物存活率分别为94.4%，62.4%,及62.4%和94.4%，62.4%及62.4%(P=0.70；表2)。
移植肝脏功能
移植肝脏的丙氨酸转氨酶(ALT)与天冬氨酸转氨酶(AST)和总胆红素(TBIL)及国际标准化比值(INR)水平在受者体内于POD14天恢复正常水平，SMT组与OLT组都一样，两者并没有表现出统计学差异(表3A-D）。
移植后血糖控制
在没有药物的控制下，移植后糖尿病的完全缓解，一般需要1年以上的时间，即HbA1c(＜6%)和随机血糖(＜mg/dl)都达到了正常水平。在OLT组，18名病人表现出了DM的缓解。只有3名(16.7%,3/18)受者在移植后出现了完全的缓解，其他15名病人仍然需要药物控制。在SMT组，22名病人实现了完全缓解，且到目前为止，糖尿病都没有出现复发。其中，有1名病人移植前每天注射48U胰岛素已经10年了，在POD15天时，只需口服二甲双胍即可控制血糖。在SMT组中，病人随机血糖与餐后血糖在POD14天时恢复到正常水平，HbA1c在正差范围内维持在一个较低水平。在手术后30个月里，HbA1c平均水平为5.4%±0.2%,相较于手术前的6.3%±2.2%(P＜0.05)存在明显的改善。相反，在OLT组中，HbA1c值的水平在POM3月时从术前的0.65±0.41nmol/L增加到8.7%±3.2%(P＜0.05)。在SMT组，在POM30时平均快速C肽水平从术前0.65±0.41nmol/L增加到0.90±0.17nmol/L(P＜0.05)。但是，在OLT组中，手术前与手术后的快速C肽水平未发生明显的改变(P＞0.05；表4B)。
生命质量
QOL列在表3中。总共调查了44名移植患者中的32名(72.7%)。这些患者在移植后随访了超过6个月的时间(OLT,n=13;SMT,n=19)。剩下的12名患者由于失访或死亡不参与生存规律分析。分析一般QOL（SF-36）的结果发现，相比较于OLT组，SMT组的身体机能(80.5±15.6vs.56.3±8.8；P=0.)，体征状态(77.3±39.5vs.31.3±22.2；P=0.01)及一般情况(66.2±18.1vs.46.8±18.1;P=0.03)都要好一些。其余5项指标在两组之间并不存在差异。DQOL结果显示，满意度(1.8±0.5vs.2.3±0.4;P=0.02)，焦虑-社交(1.4±0.2vs.1.7±0.2;P=0.03)，焦虑-糖尿病(1.5±0.3vs.2.0±0.7;P=0.)三项指标中，SMT组的结果要好于OLT组。影响度的结果在2组中结果相似(2.2±0.3vs.2.7±0.4;P=0.08)。
讨论
在临床中，MT的发展是器官移植历史上一项重要的里程碑。传统上，MT过程包括2个步骤：腹部器官的移除(胃部、肝脏、胰腺、肠)和捐赠者移植物的移植。切除的脏器包括所有涉及的腹部脏器。选择的脏器需经过术前及术中指征的详细评估。值得注意的是，关于MT的适应症是随着时间变化的。在早期，MT一般用于腹腔恶性转移癌，且难以切除干净的。现在，MT也可用于良性病变，比如短肠综合征继发的肝衰竭与肠系膜血栓形成伴发的肝硬化。在世界范围内，一年内进行的MTs例数仍然很小，且结果往往不如OLT。在本研究中，我们阐述了终末期肝病并发Ⅱ型DM患者采用SMT术式的一系列问题。随着一系列新技术的发展，相信在SMT组中患者和移植物存活率的结果会越来越令人满意。
美国一项关于80例肝移植受者的研究美发现，移植前和移植后Ⅱ型DM的存在与术后不良预后发生风险的增加相关。病例对照研究显示5年移植物存活率在移植前DM组显著低于移植前非DM对照组(34.4%vs.67.7%；P=0.)。在大多数移植中心，单独采用OLT治疗是终末期肝硬化并发糖尿病患者的首选治疗选择。虽然也存在“肝源性糖尿病”合并肝硬化患者通过OLT方法达到治愈的病例存在，然而，大多数移植前的DM是不能通过OLT术式来逆转的。为控制DM，相比较于胰岛素治疗方法，胰腺移植是权威唯一公认的长期治疗方法，因为此方法不仅可以稳定血糖，降低严重低血糖的发生风险，还可以预防，延缓甚至逆转并发症的发生。因此，腹部联合肝-胰腺移植被认为是治疗终末期肝病合并胰岛素依赖Ⅰ型或Ⅱ型DM患者的一个合理的治疗方法。
我们这里讨论的SMT手术方法与传统的MT手术方法不同。主动脉的夹闭与吻合会增加手术并发症的发病率和死亡率。腹部联合移植术的动脉构建通常是将供体的主动脉与受体的肾动脉进行直接吻合。在SMT术式中，我们将中间动脉作为受体的肝总动脉对移植物提供血供，从而避免了主动脉的夹闭，保持了血流动力学的稳定。这种简化的术式可以防止致死性的主动脉出血和血管并发症。关于消化道重建，通过十二指肠-空肠侧侧吻合术来引流外泌的胰液，从而减少了吻合口的数量，以此来降低胰瘘或小肠瘘的发生率。通过这些技术，对比术中数据，ICU观察时间和住院时间等综合数据，我们发现SMT的手术效果与OLT的手术效果是相似。
在典型的MT中，我们通常选用大剂量免疫抑制剂治疗。这一治疗方案可能会对术后的恢复产生不利的影响，比如致死性感染与吻合口瘘。为此，我们尽量减少免疫抑制剂的使用剂量，这与OLT受体的术后治疗原则一致。令人惊讶的是，可能是由于在SMT中没有同时移植小肠，所以在受体中没有发生任何排斥反应。由于这些技术和免疫抑制治疗方案上的修正与创新，使得接受SMT或OLT治疗的患者在生存率与术后并发症方面产生了差异。更令人兴奋的是，在SMT组中没有发生胆道的并发症。胆道并发症因其高发病率和对移植物功能的不利影响被认为是肝移植中“Achilles的脚后跟”。在SMT术式中，与OLT术式中一样，胆道仍然需要耐受暖缺血与冷缺血的损伤。然而，在SMT术式中，供体胆道系统的完整性得以保存。这表明动脉供应的胆道系统的完整性是预防胆道并发症的关键。因此，我们目前采用的关于肝移植的动脉与胆道准也是需要进一步完善的。
有文献报道，在未经调整的胰腺移植中胰-肾共移植1年和5年存活率分别是89%和71%。在单独胰腺移植中移植物5年存活率甚至更低(58%)。除了移植物功能上的死亡，长期(移植后＞1年)移植物功能缺失最常见的原因是慢性排斥反应(胰-肾共移植中为18%，单独胰腺移植中为36%）。然而，在SMT手术方法中，我们没有遇到任何胰腺移植排斥或功能丧失，这说明在SMT组患者中，胰腺移植物的存活状态更好，存活率更高。肝脏可能对胰腺和十二指肠移植物有保护作用，使其免受排斥，这就可以解释SMT组预后更好的原因了，但这其中的确切机制仍需进一步研究。当然还有另一种方式进行肝脏和胰腺共移植，就是标准OLT手术加上和一个标准的部分异位胰腺移植术。与分别单独移植两个器官相比，SMT术式的主要优势是它的快速简便，因为它只涉及3个大血管的吻合和1个十二指肠空肠吻合术，没有单独进行胆道吻合。SMT手术方式的另一个优势是移植胰腺被放置在其生理位置，静脉可以回流入供体肝脏。确实，已有证据表明，可以回流入门静脉的移植胰腺，其代谢功能会得到更好的控制。此外，对术后怀疑发生了移植物排斥反应的患者，SMT术式更便于进行十二指肠粘膜内镜下活检。
总之，对于终末期肝病合并DM的治疗方法，我们阐述了一个改进后的手术治疗方法：SMT。与OLT手术方式相比，接受SMT手术方式患者的短期存活率较高，并且无胆道并发症的发生。SMT可能在糖尿病与其并发症控制方面具有更长远的益处。因此，在未来，此手术方式可作为这组病人的治疗选择之一。我们知道，在本研究中，病人的数量相对较小。因此，在我们移植中心，我们正在对SMT进行具有前瞻性的对照研究以确定SMT的长期益处。(本文图表略)
(本文编辑：郑南浩)
张艳译赞赏