“一日之计在于晨，一年之计在于春”，在炎症性肠病（IBD）诊疗领域，“早”同样至关重要！近期，一项最新发表在JournalofCrohnsColitis（影响因子8.）的长期研究证实了早期干预克罗恩病（CD）可有效降低CD相关手术率[1]。
该项研究对GEMINI2、GEMINI3和GEMINILTS中接受维得利珠单抗治疗的CD数据进行事后分析，评估在CD疾病早期应用维得利珠单抗治疗是否与CD相关手术率相关。结果显示，与对维得利珠单抗低/中应答率的患者相比，高应答率患者的手术风险更低（HR0.50；95%CI0.29～0.85）。对于低/中应答率的患者，早期治疗较晚期治疗(诊断后≤2年vs.2年；或诊断后≤5年vs.5年）的手术风险更低。研究证实，早期进行CD的药物治疗，可有效降低CD患者长期手术率[1]。
图1：早期应用维得利珠单抗治疗降低患者手术风险
（病程≤2年vs.＞2年；病程≤5年vs.＞5年）
CD早期缺乏特异性临床表现，诊断时并发症发生率已较高
能做到“早”，在CD早期即开展有效治疗，可减少肠道损伤及致残风险，将治疗获益最大化[2]，然而，CD确诊却并非易事！
临床上，通常CD在发病早期缺乏特异表现，研究显示，确诊时约30%～50%的患者已发生各种并发症，难以治愈[3]。一项队列分析显示，新诊断的CD患者中各种并发症发生率即可达19%～36%，诊断后5年为48%～52%，在诊断后10年则升高至70%[3,4]。国内一项纳入例住院CD患者的研究发现，诊断为CD时47%的患者已有肠梗阻，14.1%合并有腹膜炎，11.9%合并有肠瘘/腹壁瘘[3]。
上述提示，很多CD确诊时已有并发症发生，可能错失了CD早期治疗的机会。早发现、早诊断CD，无疑是破解当前治疗窘境的重要途径[3]。
识别早期CD，把握CD治疗的“黄金窗”
年，Peyrin等人提出，CD在发生肠道损伤和功能障碍之前确诊，可称为“早期CD”[5]。年巴黎国际专家座谈会初步确定了早期CD的定义，定义包括两个条件：首先，“早期CD”必须是在符合CD诊断标准的基础上，病程短于18个月；第二，确诊的CD患者没有接受过足以影响该病自然病程的药物治疗[3]。早期CD患者通常病史较短（2年）、未发展为复杂并发症、尚未接受过手术、且未使用生物制剂。同时，Peyrin等人提出了“机会性治疗窗”的概念，认为如果能在此阶段进行有效的治疗，可能减缓疾病进展和胃肠道损伤，获得最佳治疗效果[5,6]。
图2：CD患者的肠道损伤和炎症疾病活动度随病程的变化
专为CD患者而来，早治疗，早获益
年11月22日，唯一的肠道选择性生物制剂维得利珠单抗正式在中国上市，中国CD患者有了全新治疗选择。如果说CD的早治疗如此重要，维得利珠单抗在治疗早期CD的疗效如何呢？
一项来自美国ExplorysDatabase的真实世界研究显示，与在疾病晚期（病史2年）使用相比，疾病早期（病史≤2年）的患者，在接受维得利珠单抗治疗后，发生首次疾病发作的中位时间更长（79.5vs..5，P=0.），首次疾病发作时间延长约63%[7]。
图3：病史＜2年患者接受维得利珠单抗治疗的疾病发作风险更低
另一项美国VICTORY研究联盟的真实世界研究显示，在CD病程早期（≤2年）使用维得利珠单抗后6个月可以诱导更高的临床缓解、无激素缓解和黏膜愈合率，可能性是疾病晚期（病史＞2年）使用的1.66倍、3.39倍和1.90倍[8]。
图4：病史＜2年患者接受维得利珠单抗治疗的疗效更优
疗效与安全性兼备，CD患者优选
除了在“黄金治疗机会窗”有效改善患者病情，维得利珠单抗还具备诸多临床优势。
▎2周快速改善核心症状GEMINI23研究事后分析结果显示，早在第2周时，总人群中维得利珠单抗治疗组的综合症状评分于基线相比下降了14.2%，显著高于安慰剂组的下降幅度7.2%（P0.05）；在未接受过抗TNFα治疗的患者中的疗效更优[9]。
图5：综合症状评分(腹痛和水样便/极软便排便次数)自基线改变百分比（%）
▎治疗长达约5年，临床缓解率仍高达89%年美国消化疾病周（DDW）年会上报道了已完成GEMINI2并被纳入GEMINI开放标签扩展期（OLE）研究的CD患者接受维得利珠单抗治疗5年的探索性分析结果[10]。
结果显示，GEMINI2研究中第6周有临床应答的患者持续接受维得利珠单抗治疗，第周的临床应答率高达95%、临床缓解率高达89%。
图6：CD患者维得利珠单抗累积治疗周的长期疗效结果
▎黏膜、影像学、组织学愈合“三管齐下”VERSIFY研究评估了维得利珠单抗对于中重度CD患者黏膜愈合的疗效[11]。研究显示，在之前未使用过抗-TNF药物的CD患者中，维得利珠单抗治疗第26周的内镜应答、内镜缓解和完全黏膜愈合率分别为28%、20%和24%。
图7：维得利珠单抗治疗26周的内镜应答、内镜缓解和完全黏膜愈合率
影像学愈合方面（全壁愈合，磁共振活动性指数7分），维得利珠单抗治疗第26周时，21.9％患者达到磁共振成像缓解，治疗第52周时升高至38.1％。
组织学愈合方面，治疗第26周分别有24.4％和28.3%的患者达到结肠和回肠组织学应答；治疗第52周则分别为20.5%、34.3%。
▎肠道靶向，安全性耐受性良好由于肠道选择机制的优势，维得利珠单抗避免了系统性免疫抑制带来的全身不良反应，安全耐受性良好。
5年安全性数据显示，与安慰剂相比，维得利珠单抗治疗不增加任何感染或严重感染的风险；免疫原性低，52周时仅4%的患者出现抗抗体输注反应，耐受性良好[12]。USVictory联盟真实世界显示，与TNFα抑制剂单药治疗相比，发生严重感染和严重不良事件的风险更低[13]。
年10月发表于AlimentaryPharmacology＆Therapeutics的长期研究结果显示[14]，在长达8年的随访期间内，69%的CD患者未出现任何严重不良事件。在所有患者中，未发现感染、恶性肿瘤、输注相关不良反应、或肝脏事件的总体发生率增加，且研究还发现维得利珠单抗与结肠癌和直肠癌的发病率降低存在相关性。
小结
CD是一种慢性、进展性疾病，目前尚难以治愈。如果能在病情尚轻、炎症尚可逆转的早期阶段给予患者积极治疗，可能会取得事半功倍的效果。研究显示维得利珠单抗治疗早期CD具有较好的临床疗效，为CD“黄金治疗机会窗”而生，具有快速改善症状、实现长期缓解、兼顾黏膜、组织学和影像学愈合、同时安全性良好的优势，已获欧美CD指南一线推荐，未来可期！参考文献：
[1]EarlyInterventionWithVedolizumabonLongerTermSurgeryRatesinCrohnsDisease:PostHocAnalysisoftheGEMINIPhase3andLong-termSafetyPrograms.JCrohnsColitis.Jul21;jjaa.doi:10./ecco-jcc/jjaa.
[2]Peyrin?BirouletL，BillioudV，D′haensG，etal.DevelopmentoftheParisdefinitionofearlyCrohn′sdiseasefordisease?modificationtrials：resultsofaninternationalexpertopinionprocess［J］.AmJGastroenterol，，（12）：?.
[3]李世荣.