患儿男，3月20天，主因“肛周红肿1月余，间断发热伴咳嗽8天”入院。患儿入院前1月余患肺炎，之后出现肛周脓肿、肛瘘。患儿自生后3天出现持续排黄色稀糊/水便，8-10次/天，且有反复湿疹病史。查体：肛周皮肤7点、3点、9点方向各1处瘘口，上有黄白色分泌物，局部皮肤红肿。入院后予抗感染、局部护理及营养支持治疗，腹泻好转，肛周脓肿、肛瘘曾一过性好转，逐渐加奶量过程中再次出现肛周排脓、臀部红肿及肺炎加重。送检全外显子基因检测回报为IL-10RA基因突变。
时间：年1月4日
主讲人：徐小军住院医师
参加人员：感染内科全体医护
IL-10及其受体基因突变所致极早发炎性肠病(VEO-IBD)
一、概述
极早发炎症性肠病(veryearlyonsetIBD，VEO-IBD)是指发病年龄小于6岁的IBD，属于IBD中的特殊类型，从表型到基因型上都与晚发型IBD不同，VEO-IBD患儿占IBD患儿的5%-15%，发病率4.37/。患儿发病年龄早、环境暴露时间有限、具有较强的家族史，对传统治疗方式，如激素、免疫抑制等反应不佳，其中宿主遗传因素占十分重要的作用，多由单基因缺陷所致，目前研究已证实超过50种基因与VEO-IBD发病相关，其中白介素-10(IL-10)基因及白介素-10受体(IL-10R)基因突变在VEO-IBD中作用尤为突出。
二、发病机制
很多研究证实，IL-10和IL-10受体基因缺陷是导致婴儿尤其是生后几个月小婴儿IBD的主要原因。IL-10信号通路对抑制肠道炎症起重要作用(见图1)，IL-10能促进髓系来源细胞产生抗炎反应，抑制肠道异常免疫反应；IL-10R由两条α链与两条β链构成，IL-10RA及IL-10RB缺失直接导致肠道缺陷性免疫反应，IL-10通路信号传导障碍，致转录激活因子3磷酸化受阻，表现为进展性肠道炎症反应，导致IBD。纯合子VEO-IBD患儿临床症状尤为显著，IL-10、IL-10RA、IL-10RB基因突变均可致VEO-IBD。
图1调节性T细胞、白细胞介素-10和ILC3（肠道内3型天然淋巴细胞）对共生细菌所引发的异常免疫反应具有重要的调节作用
三、临床表现
1.消化道表现：VEO-IBD患儿常见症状为腹痛、腹泻、黏液血便。肛周病变更多见于IL-10或IL-10R基因突变患儿，主要可以分为两种类型：（１）广泛持续多发肛裂；（２）肛周脓肿及瘘管形成。IL-10或IL-10R基因突变所致VEO-IBD患儿内镜表现：可见严重结肠炎症，表现为浅表及深部溃疡，累及范围为直肠至右半结肠，病变具跳跃性、铺路石样改变(见图2)。肠镜病理组织学表现以上皮内肉芽肿、黏膜层单核细胞浸润及隐窝脓肿为特点(见图3)。
图2典型IL-10及IL-10R基因突变所致VEO-IBD内镜表现（A.IL-10RA基因突变患者结肠典型溃疡：从直肠到右结肠，跳跃病变；B.IL-10RA基因突变患者结肠深鹅卵石溃疡；C.IL-10RB患者结肠溃疡；D.肛管受累；E：IL-10RA患者病初正常小肠；F.疾病进展后的空肠；G.疾病进展后的回肠溃疡）
图3典型IL-10及IL-10R基因突变所致VEO-IBD组织学表现（A.IL10-RB缺陷患者结肠粘膜内的克罗恩病样上皮肉芽肿；B.结肠黏膜大量炎性多形性浸润伴稀疏的隐窝脓肿；C.正常回肠粘膜；D.9年后进展为炎症粘膜）
2.全身表现：肠道炎症持续可致发热、反复感染；部分IL-10RB基因突变患儿表现为反复毛囊炎(见图4)；少数IL-10RA基因突变患儿表现为皮肤湿疹。IL-10或IL-10R基因突变患儿有反复严重感染史，多为呼吸道感染或脓毒血症。均有不同程度的体重增长困难、贫血及营养不良。
图4IL-10RB基因突变患儿上胸部毛囊炎
四、诊断
根据“儿童炎症性肠病诊断规范共识意见”及“青少年儿童炎症性肠病诊断指南”（波尔图标准），可作出IBD的诊断。若患儿发病年龄小于６岁，则可诊断为VEO-IBD。VEO-IBD因缺乏临床特异性表现、病例数相对少、缺乏诊断金标准而导致诊断困难。当遇到发病年龄早、病情重、影响生长发育、伴严重肛周疾病、常规治疗难控制、一级亲属有类似疾病史时，应高度怀疑VEO-IBD，且需考虑是否单基因突变所致，完善基因检测，明确是否存在IL-10或IL-10R等基因突变。
五、治疗
当患儿存在IL-10通路缺陷时，炎症抑制功能缺失，故以激素、5-氨基水杨酸、免疫抑制剂及生物制剂为主的传统治疗方式效果不佳。初期通常需采用营养支持。肠道炎症严重且持续时，选择部分结肠或结肠次全切除、回肠造瘘术可暂时控制疾病发展，但术后伤口愈合困难、易感染，且无法使患儿长期临床缓解。综合国内外现有报道，异基因造血干细胞移植治疗IL-10或IL-10R基因突变的患儿可取得临床缓解。
六、预后
IL-10及IL-10R基因突变导致的VEO-IBD患儿发病早、临床症状严重，早期识别并及时完善基因检测对改善患儿预后十分重要。绝大多数IL-10及IL-10R基因突变所致VEO-IBD患儿，若不行移植治疗，总体预后不佳。
本周新词
multifactorial/,m?lt?f?kt??r??l/多因素的
phenotype/?fi?n?ta?p/表型
Inflammatoryboweldisease(IBD)isamultifactorialdiseasecausedbydysregulatedimmuneresponsesto