正常的进食行为是由肠道和肠道外的体内平衡和享乐机制紧密调控的。相比之下，食物成瘾是一种复杂的进食行为，它反映了脑-肠-微生物群落(BGM)相互作用以及这种平衡向享乐机制的转变。脑肠轴的每个组成部分都与食物成瘾的发展有关，大脑到肠道和肠道到大脑的信号都发挥了作用。早期生活的影响可能会导致婴儿肠道微生物群和大脑对食物上瘾，而在整个成年期抗生素的使用和饮食模式可能会进一步强化这一点。无处不在的美食可以通过中枢(多巴胺信号通路的破坏)和肠道(迷走神经传入功能、代谢内毒素血症、系统免疫激活、肠道微生物群落和代谢组的改变)机制，进一步将这种平衡转变为享乐式饮食。在这篇综述中，我们提出了一种BGM相互作用的系统生物学模型，该模型包含了已发表的关于食物上瘾的报告，并针对BGM轴各个层次的治疗靶点提供了新的见解。
诺米今天为大家分享这篇发表在NatureReviews杂志（影响因子9.）的综述文章，名为Brain-gut-microbiomeinteractionsinobesityandfoodaddiction的论文，文章总结了与BGM变化相关的肥胖食物上瘾的生理学。介绍了影响BGM轴的关键因素，如饮食、抗生素、生活环境和社会压力，还探讨了几种针对肥胖患者食物成瘾的治疗方法，包括针对肠道、微生物群和大脑的治疗方法，并强调了该领域的局限性和未来研究方向。文章题目
Brain-gut-microbiomeinteractionsinobesityandfoodaddiction
发表期刊
NatureReviews
（IF=9.）
发表时间：00
Highlights
1.“食物成瘾”是指食物摄取从主要的体内平衡机制转变为享乐调节机制所导致的摄取不良行为；这种转变反映了脑-肠-微生物组(BGM)各水平的改变。
.正常的摄食行为是食源性和厌食性肠道激素、脂肪组织发出的瘦素信号、下丘脑核团、多巴胺能奖励系统和前额叶抑制影响之间紧密相互作用的结果。3.在食物成瘾中，奖赏的解除抑制和BGM轴所有水平上的厌食机制导致对食物无节制的渴望。4.一些不良的早期生活习惯，包括营养、压力和抗生素的摄入，可以影响BGM相互作用和摄食行为的发展。5.终生的饮食选择可以调节BGM的相互作用和饮食行为；例如，长期摄入西方饮食会导致全身免疫系统激活程度降低，减少抑制食物摄入的反馈抑制机制。6.添加食物的药物治疗选择是有限的，目前减肥手术是唯一能提供长期效益的治疗；不过也正在评估新的治疗方法，如限时饮食和认知行为干预。
研究背景
肥胖的病因复杂并且是由很多因素引发的，目前治疗肥胖的限制归因于未能应用系统生物学的方法来究其病理，并开发个性化的策略来实现减肥和预防肥胖。越来越多的临床研究支持在病理生理学中BGM轴中存在双向信号传递的概念。
肥胖是由代谢、内分泌、神经和免疫系统机制介导的。信号从大脑通过自主神经系统和肾上腺(HPA)轴影响许多胃肠道过程，包括运动、流体和粘液分泌、免疫激活，肠道通透性和相对肠道微生物丰度，以及在某些肠道的基因表达模式。肠道环境的变化会影响肠道微生物群落的组成和功能。相反，肠道微生物可以通过数百种代谢物与大脑沟通，这些代谢物被肠道中的特殊细胞感知，包括肠内分泌细胞、肠嗜铬细胞。这些细胞对细菌代谢物的感知由神经信号传递到大脑，并与基于肠道的免疫细胞相互作用，导致局部和全身性免疫激活，或者代谢物在循环中达到足够的浓度，通过血脑屏障直接进入大脑回路。短链脂肪酸（SCFAs）是膳食纤维微生物发酵的主要副产物，已成为BGM信号传递的关键介质。SCFAs可通过免疫、内分泌和迷走神经通路影响中枢神经系统。食物上瘾，通常是指在能量需求得到满足之后，尽管知道过多食用食物会对身体和心理造成负面影响，但是仍继续食用美食。与其他形式的物质滥用类似，食物上瘾代表了对食物（特别是富含糖和脂肪的食物）一种上瘾的反应。是引起肥胖的重要原因。根据调研5~37%的人有肥胖症，高达60%的病态肥胖患者需要接受减肥手术。食物成瘾也与饮食失调，如神经性贪食症、暴食症高度相关，以往有关肥胖和食物成瘾的研究涉及多个研究领域，包括神经科学、胃肠病学、微生物学、内分泌学、免疫学和其他许多领域。例如，肠道微生物群、肠道信号、肠外信号（视觉、嗅觉、食物记忆），早期对食物偏好的规划以及其他因素都可能导致食物上瘾。
摄食行为生理学
1.肠道微生物的作用
摄食行为代表了中枢神经系统内稳态和享乐调节机制之间的微妙平衡，由大量肠道肽、神经冲动、内分泌信号等协调（包括肠道微生物群产生的信号）。BGM与调节摄食行为的肠肽相互作用已得到广泛的研究。胃促生长素通过放大多巴胺信号机制在产生饥饿感时发挥重要作用。而肠道激素GLP1和YY肽可以引起饱腹感。短链脂肪酸可刺激肠内分泌细胞释放GLP1和YY肽，同时降低胃促生长素的分泌。
胰岛素是另一种促食激素，因为高胰岛素血症，不管血糖水平如何，都会增加饥饿感。来自动物实验数据表明，破坏微生物的SCFA代谢可以促进胰岛素抵抗和高胰岛素血症，从而潜在地将平衡转向享乐行为。例如，对小鼠的研究表明，肠道菌群的改变增加了醋酸盐的分泌，可导致副交感神经系统的激活，而副交感神经系统又会促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌和胃饥饿素分泌的增加，从而导致嗜食症。微生物可调节食物偏好，如喂食缺乏必需氨基酸的果蝇会优先摄入富含氨基酸的食物，而无论是弓形虫还是乳酸菌都不能单独调节食物摄入，这表明这些微生物必须共同作用才能影响宿主的行为。虽然在这个模型中寻找食物的行为机制尚不清楚，微生物对神经TOR信号的调节已经被认为是果蝇营养平衡和生长的重要中介。暴露在缺乏营养环境中的果蝇，可以从饮食中通过植物乳杆菌促进蛋白质的吸收，增加支链氨基酸生成，这些氨基酸激活CNSTOR激酶，导致胰岛素样肽的释放。.大脑的作用神经成像研究提高了我们对大脑在动物和人类摄食行为中作用的理解，尤其是与食物成瘾中各种大脑网络的相互作用。食物摄入的体内平衡成分是由调节饥饿、饱腹和肥胖水平激素组成的。下丘脑是体内平衡系统中调节食物摄取和能量平衡的主要大脑区域，被称为大脑的饱腹中枢或进食中枢。正常的进食行为受扩张的系统控制，包括核心系统的大脑区域，如伏隔核、腹测被盖区和黑质，并受认知系统区域如前额皮质的控制。实际人体自我平衡的状态是自适应调整体内平衡或自主通过神经系统干扰行为反应。在食物成瘾中一种特定奖励（食物或药物）的显著性会以其他奖励的牺牲为代价而变得更高。有机体稳态受刺激时情绪调节系统被激活，系统会对这种激活快速反馈抑制。体内平衡系统和享乐系统
1.自我调节系统
下丘脑作为一个枢纽，整合来自外部环境的信息，如食物供应和压力，以及来自宿主内部环境的信息，以满足真实或感知的营养需求。人类和动物下丘脑的病变都可能导致食欲、食物消化和体重增加。大量的研究都是针对识别下丘脑内这些过程的分子机制。如动物模型已证明，对下丘脑内的核进行短暂的电刺激可以导致与刺鼠色蛋白信号传导相关的基因表达增加，可以导致食物过量摄入。因此，这些靶向细胞被称为“饥饿神经元”，下丘脑与脑皮质边缘和脑桥髓区密切相互作用，整合由迷走神经传入、情感状态介导的信息以及认知调节，产生适当的运动反应和适应性进食行为。.享乐系统抑郁、暴饮暴食和降低生活质量的行为说明肥胖和食物上瘾的人比瘦人或肥胖但没有食物上瘾的人更有可能表现出嗜食行为。当奖赏系统的正常抑制调节受到损害，导致食物的过度消耗时，摄食行为中享乐和体内平衡之间紧密调节的平衡就会发生改变。食物上瘾和其他上瘾行为之间有相似之处，他们都反映了大脑扩张奖励系统对环境刺激的不平衡。在食物成瘾中，这种解偶联可能是脑肠相互作用中中枢和外围紊乱的结果，包括饮食引起的迷走传入神经末梢和下丘脑对饱腹激素敏感性的神经可塑性变化，情绪状态和易获得的加工美食都改变了食物的奖励特性，从而导致过度消费。对人类和动物的研究表明，对食物的渴望会导致食物上瘾行为的增加。还有研究表明和其他类似上瘾的行为一样，食物上瘾与奖赏系统对食物的反应减弱有关。例如，有益的食物或药物的摄入会导致多巴胺信号减弱，根据多巴胺假说，纹状体中多巴胺释放的减少改变了基底神经节和扩张系统之间的皮质纹状体交流，导致奖赏系统受到抑制。大脑皮层对奖励系统的抑制减弱也与强烈的渴望和抑制解除得分减少有关。根据这一理论，多巴胺功能降低也会导致主观幸福感水平的降低，因为它与其他神经递质如血清素（5-羟色胺）、脑啡肽和GABA的失调有关。为了弥补多巴胺的缺乏，研究表明，受影响的个体会采取刺激大脑的行为，损害多巴胺的产生和利用，如过度食用美味而有益的食物会增加食物成瘾和肥胖的风险。因此需要更强烈的刺激来克服多巴胺系统反应性的降低，由压力引起的进食通常取决于许多因素，如压力持续的时间，压力的类型，可用的食物类型，特别是高热量和美味的食物。在压力下，皮质醇水平的升高会使糖异生增多，杏仁核和其他情感区域的CRF上调，从而导致HPA轴功能减弱，进而多巴胺和奖赏功能降低，都会造成食物成瘾。压力还与胃饥饿素和皮质醇的增加有关，与美味食物的渴望和食物摄入量有关，肥胖和超重的人比瘦的人更渴望食物。研究显示，肥胖大鼠与瘦大鼠相比，纹状体多巴胺D受体的表达有下调，与之前在吸毒成瘾的人身上的研究结果相似。当食用高脂肪食物时，D受体敲低的小鼠会迅速发展出强迫性寻找食物行为。此外，腹侧被盖区中的神经元表达GLP1、胃饥饿素、瘦素、胰岛素、食欲肽和黑素皮质素受体，提示这些激素或肽影响对食物的奖励反应。喂食高饱和脂肪和精制糖饮食个月的大鼠显示海马脑源性神经营养因子降低，同时突触可塑性降低。3.食物成瘾的病理机制婴儿出生的前天是内脏相关免疫系统和BGM轴关键发育时期。髓鞘形成和大脑发育的临床前模型表明，早期生活的微生物群调节前额皮质的髓鞘形成，促进了纹状体突触的正常功能。此外，共生微生物也可能在应激反应的HPA轴中发挥作用，这是一个与肥胖和食物成瘾行为有关的系统，在这个系统中，过多的皮质醇和相关类固醇，可以驱动脂肪生成和增加对食物的渴望。早期生活中接触到的不同微生物、抗生素、饮食因素和压力形成了肠道微生物群的相对丰度和丰富度，影响免疫系统和大脑发育，调节微生物与中枢神经系统的通讯，但其与不良饮食行为的关系还需进一步探究。环境影响
环境因素可能通过影响成人中BGM的相互作用而影响肥胖的病理生理过程，我们详细讨论其中一些环境因素。
饮食：在发达国家，廉价、深加工、高热量、美味可口的食物非常丰富。研究表明，不仅食物的味道会增加对食物的渴望和食欲，压力等环境因素也会成为未来食物摄入和长期体重增加的条件。事实上，过度消费美食，特别是含高水平脂肪和糖的食物，由于大脑中多巴胺和多巴胺受体水平降低，食物的奖励阈值降低，从而导致需要增加这种食物的摄入量，以产生满足感。尽管长期摄入这种美食的食物已被证明会改变人类肠道微生物的多样性和相对丰度，正与一项98人参与的高质量研究所表明的那样，成人肠道微生物群对饮食的短期变化具有抵抗力。食物：研究表明，份量大小直接关系到控制食物摄入量的能力，这是食物成瘾的重要特征。食物标签和餐具大小可以通过增加食物摄入量来调节份量控制效果。在一项多名成年人的研究中，肥胖者表达他们对富含脂肪和糖的食物更有偏好和渴望。社会压力：社会压力也会刺激成年人的摄食行为，增加食欲、渴望和消费美味食物的动机，因此与压力相关的肥胖人群中，已经显示了感知压力和食物上瘾，吃零食之间的紧密联系。例如，一项对名成年人研究表明，慢性压力会影响食欲生成胰岛素的水平。不过研究表明，尽管摄入的食物富含脂肪和糖可以减少主观感知到的压力，摄入的食物也会增加自主反应，以增加渴望和摄食的行为，破坏HPA轴和增加皮质醇和胃促生长素水平。在小鼠模型中，慢性心理压力导致肠道菌群丰富度和多样性的整体减少，随着肠道微生物组功能的改变，SCFAs，色氨酸和酪氨酸的合成和代谢降低。这些变化可能是由免疫调节信号的改变所介导的。至少在某种程度上，通过改变免疫监管的信号，这些小鼠表现出了短暂性的L-10+T调节细胞数量的变化，细胞数量随着时间的推移，其数量被抑制。氨基酸代谢产物：色氨酸及其代谢物5-羟色胺，犬尿氨酸和吲哚被认为是肥胖和食物成瘾背景下BGM相互作用的重要介质。研究最广泛的为5-羟色胺，因为在胃肠道中作为神经递质发挥着不用的作用，如蠕动、分泌和吸收。一项对55名急性色氨酸缺失的女性研究表明，与安慰剂干预相比，超重的参与者在甜味卡路里的摄入和对甜食的偏好上有显著增加。相比之下，瘦人组没有差异，这表明超重的人可能更容易受到色氨酸代谢和5-羟色胺变化的影响。另一组重要的色氨酸代谢物是吲哚，肠腔内大多数未消化的膳食色氨酸仅由肠道微生物转化为吲哚。在动物和人类的研究中，吲哚在调节犬尿氨酸合成、增强肠粘膜屏障、减轻中枢神经系统炎症和调节GLP1分泌等方面发挥了重要作用。一项调查63名健康个体粪便吲哚代谢物作用的研究发现，吲哚、臭鼬酚和吲哚乙酸与食物成瘾之间存在关联，而扩张的奖赏系统区域（伏隔阂、杏仁核和岛叶前部）在这种相互作用中扮演重要角色。代谢性内毒素血症：在肥胖小鼠模型中，高脂肪的饮食（60%猪油）和低膳食纤维已经涉及到长期破坏肠道微生物多样性，而高纤维饮食会使摄食行为改变（减少食物摄入量，增加饱腹感）。当膳食纤维减少或缺乏时，某些肠道微生物如肠道细菌会消耗肠道黏液层中组成黏液蛋白的聚糖，从而损害肠道屏障的功能。这种现象被称为肠道渗漏性增加，Sonnenburg等人在小鼠实验中发现，低纤维饮食导致微生物群落多样性和丰度的大量损失，在每一代都被放大，直到第四代和最后一代，仅仅补充高纤维饮食不足以使微生物多样性正常化。肠道屏障功能降低导致革兰氏阳性微生物的膜结合脂多糖（LPS）进入宿主上皮细胞和免疫细胞上的TLR4受体增加，导致免疫激活不当。肠瘘和过度丰富的炎症细菌产物被认为会导致血浆LPS和促炎细胞因子（包括IL-1抑制因子、IL-6和TNF）水平升高，增加系统色氨酸代谢免疫激活可以转变。如上所述，趋向犬尿氨酸途径，代谢内毒素血症可降低中枢性饱腹感机制，无论是否进食，在高脂饮食下，迷走神经传入神经元都保持食欲生成状态，从而导致嗜食和肥胖。除了摄食行为的改变，还有其他机制促成了高脂肪饮食引起的肥胖，如肠道微生物重构肠道转录组促进致肥信号级联。虽然肠道菌群在炎症介质的产生中起重要作用，也可能对代谢内毒素血症的发展具有保护作用。如喂食高脂肪食物并补充低聚果糖的小鼠显示内毒素血症降低，血浆和脂肪组织促炎细胞因子水平降低，葡萄糖耐受性提高。在此研究中，内毒素血症与除双歧杆菌外的其他细菌没有关系。氨基酸代谢和代谢性内毒素血症的相关变化使BGM轴各个水平上的这些不良变化持续存在。食物成瘾的临床意义
BGM相互作用的改变导致饮食行为产生不良变化，这一拟议的系统生物学模型对许多传统治疗肥胖策略的难治性提供了合理的解释，也为几种新的治疗策略提供了理论基础。
1.肠道治疗由于肠道是饥饿和饱足信号的主要来源，这些信号又可调节体内平衡的进食行为，因此一些肥胖治疗包括减肥手术，都以改变这些肠道机制为目标就不足为奇了。大多数减肥手术结果令人满意，持续的体重减轻和代谢综合征的迅速解决，相对于短暂的药物治疗有了实质性的改善。研究表明，肥胖手术诱导的体重减轻有缓解食物成瘾方面的作用，一项对14名术前肥胖和食物成瘾患者的研究表明，93%的患者在手术后减轻了体重。对接受减肥手术的肥胖患者初步研究证明，肠道微生物组成和微生物芳香族氨基酸和谷氨酸代谢的变化与食欲降低、食物上瘾和食物偏好的改变有关，这表明这些代谢物可能在反应中起因果作用。然后需要进一步研究来确认肠道微生物代谢产物与人类食物成瘾的因果关系。一些研究结果表明，由于大脑奖赏系统参与了对食物和其他物质的上瘾，减肥手术可能会增加酒精的使用。.微生物组导向治疗粪便微生物群移植（FMT），是治疗肥胖和代谢综合征的新方法。在一项0名没有肥胖的健康男性研究中，一种纤维摄入量有选择地增加肠道微生物丙酸产生与降低主观的吸引力，FMT没有风险，除了较为常见的胃肠道症状如腹痛和排便习惯改变外，还有细菌血症或败血症、肠梗阻、穿孔和误吸等罕见症状。3.限时饮食人们越来越